Wie wird ALK-positiver Lungenkrebs behandelt?


Zur Therapie des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC mit einer ALK-Translokation wurde im letzten Jahrzehnt die zielgerichtete Therapie mit ALK-Inhibitoren entwickelt.

ALK-Inhibitoren sind Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI), die die Aktivität der durch die ALK-Translokation entstandenen fehlerhaften ALK hemmen. Dies führt letztlich zum Absterben von Tumorzellen und somit zu einer Reduktion der Tumormasse.

Nachfolgend sind die ALK-Inhibitoren - in der zeitlichen Reihenfolge ihrer Zulassung - aufgeführt:

- ALK-Inhibitor der 1. Generation
-- Crizotinib (Xalkori)

- ALK-Inhibitoren der 2.Generation
-- Ceritinib (Zykadia)
-- Alectinib (Alecensa)
-- Brigatinib (Alunbrig)

- ALK-Inhibitor der 3.Generation
-- Lorlatinib (Lorviqua)




Erstlinientherapie 
Für Patienten mit neu diagnostizierten, fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC, deren Tumore eine ALK-Translokation enthalten, empfehlen die Experten anstelle einer Chemo- oder Immuntherapie die Erstbehandlung mit einem ALK-Inhibitor.

Die zielgerichtete Therapie mit einem ALK-Inhibitor wird genau dann empfohlen, wenn durch eine molekulare bzw. molekular pathologische Diagnose [Synonyme: Biomarker-Test, Genotyp-Test] eine ALK-Expression nachgewiesen werden kann. Und zwar unabhängig vom ermittelten PD-L1-Status (PD-L1 ist der Biomarker für den Nutzen einer Immuntherapie beim Lungenkrebs), denn die Immuntherapie ist nach Ansicht der Experten OHNE Nutzen für ALK-Patienten.   

Im Vergleich zur Chemotherapie führt die Therapie mit einem ALK-Inhibitor i.a. zu einer Verbesserung der Ansprechrate (ORR) und der Ansprechdauer (DOR), einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität.

Falls eine Behandlung allerdings dringend erforderlich ist, bevor die Ergebnisse des Biomarker-Tests verfügbar sind, dann wird oft zunächst mit einer Chemotherapie begonnen.
Nach Vorliegen der Ergebnisse des Tests sollte der Behandlungsplan dann neu bewertet werden, d.h. falls eine ALK-Positivität nachgewiesen wird, empfehlen die Experten den zeitnahen Umstieg auf einen ALK-Inhibitor.


Gold-Standard für die Erstlinientherapie
Der Standard-ALK-Inhibitor (das bevorzugte Mittel der Experten) für die Erstlinientherapie ist aktuell Alectinib.
Brigatinib zeigt eine mit Alectinib vergleichbare Wirksamkeit.
Lorlatinib zeigt eine gegenüber Alectinib und Brigatinib weiter verbesserte Wirksamkeit, insbesondere im Hirn. Die Experten sind sich allerdings noch uneins darüber, ob und nach welchen Kriterien Lorlatinib bereits für die Erstlinientherapie oder erst nach Progression unter Alectinib oder Brigatinib eingesetzt werden sollte.

Die Experten empfehlen grundsätzlich eine "strahlungsfreie" Erstlinie, d.h. bei neu diagnostizierten Patienten mit Hirnmetastasen werden diese i.a. zunächst nicht bestrahlt sondern die Wirksamkeit von Alectinib, Brigatinib oder Lorlatinib wird abgewartet.


Einige ALK-Experten in den USA empfehlen die Anwendung des Local Consolidative Therapy -Konzepts, d.h. nach Erreichen der maximalen Wirksamkeit eines ALK-Inhibitors [ist nach Aussage der Experten i.a. spätestens 6 Monate nach Therapiebeginn erreicht] wird das noch verbliebene sichtbare Tumorgewebe soweit möglich bestrahlt.



Folgetherapie  
Bei Progression (erneuter Aktivität des Tumors) unter einem ALK-Inhibitor ist häufig die zielgerichtete Therapie mit einem weiteren ALK-Inhibitor möglich.


Folgetherapie nach Crizotinib 
In der Folgetherapie nach Crizotinib ist Brigatinib das Mittel der Wahl, weil dessen Wirksamkeit in diesem Szenario noch besser zu sein scheint als die von Alectinib.


Folgetherapie nach Alectinib oder Brigatinib
Im Idealfall sollte nach Progression unter Alectinib oder Brigatinib eine Rebiobsie, d.h. eine molekulare Diagnostik (mit dem NGS-Verfahren basierend auf einer durch Gewebe-Biopsie oder Liquid Biobsie gewonnenen Probe) erfolgen.
Durch die Bestimmung von u.a. ALK-Resistenzmutation(en), der ALK-Variante, evtl. vorhandener Co-Mutationen (insbesondere TP53) und evtl. zusätzlicher Treibermutationen (u.a. MET, MEK) kann so eine bestmögliche Folgetherapie bestimmt werden.
Da Lorlatinib gegen alle bekannten ALK-Resistenzmutationen (solange diese einzeln auftreten) eine Aktivität aufweist, ist es aktuell das bevorzugte Mittel der Experten nach einer Resistenz gegen Alectinib oder Brigatinib

Uneinig sind sich die Experten in der Frage, ob bei Progression unter
Alectinib und entsprechendem Ergebnis der Rebiopsie zunächst der Einsatz von Brigatinib erfolgen oder direkt zu Lorlatinib gewechselt werden sollte. 
Zum einen stehen die Ergebnisse einer größeren klinischen Studie zur Wirksamkeit von Brigatinib nach Alectinib noch aus, zum anderen steigt mit der Anzahl der ALK-Inhibitoren in der Behandlungssequenz scheinbar auch das Risiko für komplexere Resistenzmechanismen. So treten unter Lorlatinib, selten auch bereits unter Alectinib oder Brigatinib, häufig compound mutations  (Doppel- oder sogar Dreifach-ALK-Mutationen) auf, wenn die Patienten vorher mit mehr als einem ALK-Inhibitor behandelt wurden - wobei in den meisten bisher bekannten Fällen die Erstbehandlung allerdings mit Crizotinib, dem ALK-Inhibitor der 1.Generation erfolgte.


Folgetherapie nach Lorlatinib
Nach Progression unter Lorlatinib sollte unbedingt eine erneute molekulare Diagnostik erfolgen (siehe Folgetherapie nach Alectinib oder Brigatinib).

Die medizinische Forschung arbeitet an der Entwicklung erfolgversprechender Therapieoptionen wie u.a.
- Inhibitor-Kombination beim Vorliegen einer zusätzlichen Treibermutation
(u.a. Lorlatinib+Crizotinib bei zusätzlicher 
MET- und Lorlatinib+Binimetinib bei zusätzlicher MEK-Mutation)
- ALK-Inhibitoren der 4.Generation (u.a. TPX-0131, NUV-655), die insbesondere auch eine Aktivität gegen ALK compound mutations aufweisen
- ALK-spezifische Immuntherapie mit Impfstoffen zur Generierung von Anti-ALK-T-Zellen



Dauer der Behandlung mit einem ALK-Inhibitor
Die Behandlung mit einem ALK-Inhibitor wird i.a. so lange fortgesetzt, bis eine unerträgliche Toxizität (Unverträglichkeit) oder Anzeichen einer Progression (Wiederaktivität des Tumors) vorliegen.

Die Experten empfehlen die Anwendung des Treatment Beyond Progression - Konzepts  [SynonymOligoprogression], d.h. die Therapie mit dem ALK-Inhibitor auch nach einer Progression unter bestimmten Umständen (u.a. wenige, isolierte Rezidiv-Stellen) zunächst fortzusetzen und die Rezidiv-Stellen zu bestrahlen.


Wenn eine Progression unter Alectinib ausschließlich im Hirn erfolgt, dann empfehlen einige ALK-Experten aus den USA zunächst eine Erhöhung der täglichen Alectinib-Dosis bis zu 1800mg täglich [1200mg täglich ist die vom Hersteller empfohlene Dosierung].



Sonstige Optionen 
Ist für einen Patienten nach Progression unter einem ALK-Inhibitor keine weitere Therapie mit einem ALK-Inhibitor mehr erfolgversprechend, dann müssen andere Therapieoptionen in Betracht  gezogen werden.
Neben der Pemetrexed-haltigen Chemotherapie erwägen einige Experten dann Immuntherapie/Chemotherapie-Kombinationen wie die 4-Wirkstoff-Kombination mit Atezolizumab+Bevacizumab oder die 3-Wirkstoff-Kombination mit Pembrolizumab.