Lorlatinib

Lorlatinib (Lorviqua von Pfizer) ist ein ALK-Inhibitor (TKI) der 3. Generation und zugelassen für die 

  • sequentielle Therapie: in den USA seit 11/2018 und in der EU seit 5/2019 und zwar  bei Patienten
    -- nach Erstlinientherapie mit Crizotinib und Folgetherapie mit mindestens einem weiteren ALK-Inhibitor
    -- nach Erstlinientherapie mit Alectinib oder Ceritinib
  • Erstlinientherapie: in den USA seit 03/2021 (, für die EU aktuell noch nicht!)


Da Lorlatinib gegen alle bekannten ALK-Resistenzmutationen (solange diese einzeln auftreten) , insbesondere auch gegen G1202R eine Aktivität aufweist, ist es aktuell das bevorzugte Mittel der Experten nach einer Resistenz gegen Alectinib oder Brigatinib.



Lorlatinib zeigt gegenüber Alectinib und Brigatinib eine weiter verbesserte Wirksamkeit (insbesondere im Hirn), ist aber für die Erstlinie aktuell nur in den USA zugelassen.
Die Experten sind sich uneins darüber, ob und nach welchen Kriterien
Lorlatinib bereits für die Erstlinientherapie oder erst nach Progression unter Alectinib oder Brigatinib eingesetzt werden sollte:

 - deutscher Experte (Heidelberg):
JA, aber erst wenn in der Zulassungsstudie nach entsprechend langem Follow-Up ein medianes PFS länger als 4 Jahre (entspricht dem kumulierten PFS von Erstlinie Alectinib und Zweitlinie Lorlatinib) ermittelt wird.

- US-Expertin (Boston, MA):
Man erzielt die besten Ergebnisse (insbesondere das längste Gesamtüberleben) wenn das beste Medikament zuerst eingesetzt wird. Zudem ist die Verhinderung von Hirnmetastasen sehr wichtig und eine vollständige Remission im Kopf liegt unter Lorlatinib bei 70%, anstatt z.B. nur 25-35% unter Alectinib. Daher grundsätzlich JA, aber erst nach genügend langem Follow-Up in der Zulassungsstudie. 
Ausnahme: NEIN bei Patienten mit Stimmungsschwankungen, Depressionen, etc. bereits vor Therapiebeginn

- US-Experte (Denver, CO):
NEIN, weil ALK-Patienten mittlerweile viele Jahre nach Diagnose leben können und wegen der häufigen Neurologische Toxizität als Nebenwirkung bestehe unter Lorlatinib bei zahlreichen Patienten ein erhöhtes Risiko für eine nicht beherrschbare Unverträglichkeit. 


Einfluss der Dosierung auf Verträglichkeit und Wirkung von Lorlatinib

Nach Aussage einer US-Expertin ist die vom Hersteller empfohlene Standarddosis von 100mg täglich für manche Patienten ziemlich herausfordernd (siehe Nebenwirkungen).
Deshalb empfiehlt sie, m
it (nur) 75mg zu starten und bei Bedarf sogar auf 50mg zu reduzieren.

Alle ALK-Mutationen (auch G1202R) seien auch mit 50mg abgedeckt und Lorlatinib wirke inkraniell (im Hirn) so gut, dass selbst mit dieser Minimaldosis ein guter Schutz vor Hirnmetastasen bestehen würde.


Nebenwirkungen

Lorlatinib wird von der Mehrzahl der PatientInnen gut vertragen.

(I) 
Die häufigsten weniger schweren (Grad 1 oder 2) Nebenwirkungen sind 
Hyperlipidämie, kognitive DefiziteÖdeme, periphere Neuropathie und Gewichtszunahme.

(II)
Es sind einige Nebenwirkungen möglich, die eine Änderung der Dosierung oder sogar ein Absetzen von Lorlatinib erfordern können, u.a.

Pneumonitis
Bei 1,5% der Patienten , die mit Lorlatinib (in den klinischen Studien) behandelt wurden, wurde über schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pneumonitis berichtet.
Die Nebenwirkung entwickelt sich unter Lorlatinib i.a. frühestens nach 2 Wochen und durchaus bis zu 11 Monaten nach Therapiebeginn (Late Onset Pneumonitis).

Hyperlipidämie
- Hypercholesterinämie  (LDL-Cholesterin zu hoch)
- Hypertriglyzeridämie  (Triglyceride zu hoch)
ist die häufigste Nebenwirkung, die unter Lorlatinib berichtet wurde. Sie trat i.a. innerhalb der ersten 2-3 Wochen der Behandlung auf, Hypercholesterinämie bei 81% und Hypertriglyzeridämie bei 60% der Patienten auf, 20-25% der Fälle waren schwerwiegend.
Das empfohlene Management dieser Nebenwirkung umfasst die Behandlung mit Statinen  wie Rosuvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin. Bei einer erforderlichen Hochdosierung des Statins wird von Experten ausschließlich Rosuvastatin empfohlen, da dieses nur in geringem Maße mit CYP450-Enzymen interagiert. So interagiert u.a. auch das Statin Atorvastatin mit CYP450-Enzymen und wird von den Experten nicht empfohlen!

Neurologische Toxizität
Bei etwa 40% der Patienten wurden Auswirkungen auf das ZNS (Zentralnervensystem) jeglicher Ursache beobachtet. Zu den ZNS-Effekten zählten u.a. Veränderungen der kognitiven Funktion (z. B. Gedächtnisstörungen, Verwirrung, Störungen der Aufmerksamkeit, Halluzinationen), der Stimmung (z. B. Reizbarkeit, Angst, Depression, Abgestumpftheit / Ausdruckslosigkeit, Euphorie / Manie), der Sprache (z. B. Schwierigkeiten bei der Wortfindung, verlangsamtes Sprechen) oder des Schlafes (z.B. lebhaftere Träume, Bewegung aller Extremitäten beim Träumen). Diese Nebenwirkungen sind oft mild, vorübergehend und vollständig reversibel, aber insbesondere auch dosisabhängig.

Ödeme
Bei über 50% der Patienten wurde über Ödeme berichtet, mehr als 10% mussten die Therapie unterbrechen und/oder die Dosis reduzierenVor einer Dosisreduktion sollten Kompressionsstrümpfe, Hochlegen der Beine, erhöhte körperliche Aktivität, Einschränkung der Natriumaufnahme oder Diuretika (harntreibende Mittel, Medikamente zur Entwässerung) in Betracht gezogen werden - wobei der Wirkstoff Furosemid die Ödeme nach Ansicht von Experten i.a. nicht lindert.

Gewichtszunahme
Eine Gewichtszunahme trat innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung auf, eine Gewichtszunahme von 10-20% bei 30%  und von mehr als 20% bei ca. 15% der Patienten. Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion aufgrund der Gewichtszunahme selbst erfolgten i.a. nicht.

Neuropathie
Periphere Neuropathie trat bei mehr als 40% der Patienten auf, und zwar innerhalb von 1 bis ca. 700 Tagen (median ca. 2,5 Monate) nach Therapiebeginn. Die meisten Patienten sprachen auf Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion an, einige berichteten über Symptomlinderung durch Vitamin B1, B6, Gabapentin oder Pregabalin. 

Cytochrom-p450-Interaktionen
Lorlatinib wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden bzw. wenn gleichzeitig andere Wirkstoffe verabreicht werden, die überwiegend durch dieses System metabolisiert werden.
So wurde Lorlatinib u.a. mit erhöhter Lebertoxizität (Hepatotoxizität) in Verbindung gebracht, wenn es mit starken CYP3A4-Induktoren
wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin verabreicht wurde.
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Indinavir) sollte vermieden werden. Wenn dies jedoch nicht vermieden werden kann, dann sollte die Lorlatinib-Dosis reduziert werden.


Informationen des Medikamentenherstellers

Die Informationen des Herstellers zum Medikament Lorviqua für Patienten finden Sie in den Gebrauchsinformationen:
Gebrauchsinformationen zu Lorviqua

Detaillierte Informationen des Herstellers zum Medikament Lorviqua für das medizinische Fachpersonal, u.a. auch zu den Nebenwirkungen und deren Management finden Sie in den Fachinformationen:
Fachinformationen zu Lorlatinib (Lorviqua)