Inhibitor-induzierte Pneumonitis (Lungenentzündung)

Die Inhibitor-induzierte Pneumonitis (Lungenentzündung) ist eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Komplikation nicht nur aber auch unter einer zielgerichteten Therapie des ALK-positiven Lungenkrebs.
Die Nebenwirkung tritt unter Alectinib bei ca. 0,5%Lorlatinib ca. 1,5%, Crizotinib ca. 2%, Ceritinib ca. 4% und unter Brigatinib bei ca. 6% der Patienten auf. Da die Prozentwerte aus klinischen Studien stammen, dürften diese im klinischen Alltag eher höher liegen.  

Während eine Pneumonitis unter Brigatinib fast immer innerhalb der ersten 7 Tage nach Therapiestart auftritt (Early Onset Pneumonitis), entwickelt sich diese unter Alectinib, Lorlatinib, Crizotinib und Ceritinib i.a. frühestens nach 2 Wochen und durchaus bis zu 11 Monaten nach Therapiebeginn (Late Onset Pneumonitis).

Etwa 50% der Pneumonitis-Fälle sind vom Grad 3 (schwer) oder Grad 4 (lebensbedrohlich), ca. 10% enden sogar fatal (tödlich). Daher kommt der Nebenwirkung Pneumonitis eine große Bedeutung  für die Zulassung von ALK-Inhibitoren zu und Patienten mit einer Pneumonitis-Historie wird die Teilnahme an klinischen Studien oder Härtefall-Programmen (Compassionate Use) i.a. nicht gewährt. 

Eine Wiederaufnahme der Therapie mit demselben ALK-Inhibitor nach einem durch Pneumonitis bedingten Therapieabbruch ist  
- für
Crizotinib, Ceritinib und Alectinib bei jeglichem Schweregrad
- für Brigatinib und Lorlatinib bei Grad 3 und 4 
  [für Pneumonitis Grad 1 und 2 sind die Strategien zur Wiederaufnahme der Therapie in den Fachinformationen zu Alunbrig bzw. Lorviqua beschrieben] 
gegen die Empfehlung der Arzneimittelhersteller und wird von den Onkologen oft nicht in Erwägung gezogen.


Alectinib-induzierte Pneumonitis

Um es möglichst vielen Patienten zu ermöglichen, von diesem hervorragend wirkenden ALK-Inhibitor zu profitieren, wurden für Alectinib über die Empfehlungen der Arzneimittelhersteller hinausgehende (Treatment Beyond Toxicity)-Strategien entwickelt, mit denen ein früher, nur aus Gründen von Unverträglichkeit erforderlicher Umstieg auf eine andere Medikation in vielen Fällen vermieden werden kann.

Pneumonitis Grad 1 oder 2 

Für die leichteren Fällen von Pneumonitis (Grad 1 oder 2) existieren die Strategien:
- Alectinib-Therapie für bis zu 7-14 Tage unterbrechen
- evtl. zusätzlich: Steroidtherapie
- nach deutlich rückläufiger Pneumonitis (Wegfall der Symptome und im CT eine deutlich rückläufige Trübung der Lunge):   
Neustart von Alectinib     
(a) mit reduzierter Dosis    
(b) mit Minimaldosis und einer schrittweisen Erhöhung der Dosierung 
(c) unter Steroidschutz (siehe Pneumonitis Grad 3)

Pneumonitis Grad 3

Für die schweren Fälle von Pneumonitis (Grad = 3) existiert die Strategie:
 
- Absetzen von Alectinib und hochdosierte Steroidtherapie
-  nach deutlich rückläufiger Pneumonitis (Wegfall der Symptome und im CT eine deutlich rückläufige Trübung der Lunge): 
Reinduktion von Alectinib unter Steroidschutz gemäß nachfolgendem (oder einem ähnlichem) Protokoll: 

Phase1 - Initialisierung
    Tag 1: Start der Steroidabdeckung mit einer Anfangsdosis von ca. 0,5 mg/Tag Prednisolon pro kg Körpergewicht des Patienten
    Tag 3: Start der Einnahme von Alectinib mit der Minimaldosis von 600 mg/Tag
Phase2 - Schrittweise Erhöhung der Alectinib-Dosis bei unveränderter Prednisolon-Dosis
    Tag 11: Steigerung der Alectinib-Dosis auf 750mg/Tag
    Tag 17: Steigerung der Alectinib-Dosis auf 900 mg/Tag  
Phase3 - Schrittweise Senkung der Prednisolon-Dosis auf die Erhaltungsdosis von ca. 0,125 mg/Tag Prednisolon pro kg Körpergewicht,
    beispielhaft am Fall eines Patienten mit 80kg Körpergewicht:
  Tag 26: Prednisolon-Dosis auf 30mg
  Tag 33: Prednisolon-Dosis auf 25mg
  Tag 37: Prednisolon-Dosis auf 20mg
  Tag 46: Prednisolon-Dosis auf 15mg
  Tag 54: Prednisolon-Dosis auf 12,5mg
  Tag 61: Prednisolon-Dosis auf 10mg
Phase4 - Unveränderte Prednisolon-Dosis für ca. 6-8 Wochen
Phase5 - Schrittweise Tapering (Ausschleichen) des Prednisolon über einen Zeitraum von ca. 6-8 Wochen
    beispielhaft am Fall eines Patienten mit 80kg Körpergewicht:
    Tag 110: Prednisolon-Dosis auf 7,5mg
    Tag 122: Prednisolon-Dosis auf 5mg
    Tag 134: Prednisolon-Dosis auf 3,75mg
    Tag 142: Prednisolon-Dosis auf 2,5mg
    Tag 150: Prednisolon-Dosis auf 1,25mg
    Tag 160: Prednisolon absetzen

bei engmaschiger Überwachung , d.h.
- Messung von Blutsauerstoffsättigung, DLCO und KCO alle 7 Tage in Phase2, alle 10-14 Tage in Phase3 und alle 14-28 Tage in Phase4 und 5
- Prüfung auf pulmonale Symptome (insbesondere auf Dyspnoe (Kurzatmigkeit)) durch den Patienten selbst
- Thorax-CT alle 3 Monate

Bemerkungen:
(1) Eine leicht abgewandelte Strategie 
- zuerst Phase3, d.h. eine schrittweise Senkung der Prednisolon-Dosis auf die Erhaltungsdosis und danach Phase2, d.h. die schrittweise Erhöhung der Alectinib-Dosis - 
wurde ebenfalls erfolgreich praktiziert.

(2) Obwohl die Reinduktion von Alectinib unter Steroidschutz eine erfolgversprechende Strategie auch für schwere Fälle von Alectinib-induzierter Pneumonitis zu sein scheint, folgen viele Onkologen (wegen fehlender Kenntnisse / Erfahrungen?) den Empfehlungen des Medikamentenherstellers und bevorzugen stattdessen einen Wechsel zu i.a. Lorlatinib
e
in Wechsel zu Brigatinib wird von den Experten in diesem Fall wegen dessen erhöhtem Pneumonitis-Risikos nicht erwogen.

(3) Obwohl bisher noch über keine Fälle berichtet wurde, sollte die Reinduktion unter Steroidschutz auch eine erfolgversprechende Strategie für schwere Fälle von Lorlatinib-induzierter Pneumonitis sein.