Basisinformationen


Ein nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit ALK-Translokation ist ein Lungenkarzinom, das eine Umordnung des Gens für anaplastische Lymphomkinase (ALK) enthält.
Die ALK-Translokation [Synonyme: ALK-Genumlagerung, ALK-Genfusion, ALK-Expression, ALK-Positivität]  ist eine Art genetische Veränderung (Mutation), bei der es zu einer Inversion auf dem Chromosom 2 kommt, das ALK-Gen mit einem anderen Gen fusioniert, ein Onkogen (das Fusionsonkogen) bildet und dauerhaft aktiviert wird. Die mutierten Zellen können dadurch unkontrolliert wachsen und Tumore bilden.




Zur Therapie des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC mit einer ALK-Translokation wurde in den letzten 10 Jahren eine zielgerichtete Therapie mit ALK-Inhibitoren entwickelt.
ALK-Inhibitoren sind Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI), unterdrücken die nachgeschalteten Signalwege und hemmen so die Aktivität der fehlerhaften ALK. Dies führt letztlich zum Absterben von Tumorzellen und somit zu einer Reduktion der Tumormasse.

Nachfolgend sind die ALK-Inhibitoren - in der zeitlichen Reihenfolge ihrer Zulassung - aufgeführt:

- ALK-Inhibitor der 1. Generation
-- Crizotinib (Xalkori)

- ALK-Inhibitoren der 2.Generation
-- Ceritinib (Zykadia)
-- Alectinib (Alecensa)
-- Brigatinib (Alunbrig)

- ALK-Inhibitor der 3.Generation
-- Lorlatinib (Lorviqua)





Erstlinien-Therapie
 
Für Patienten mit neu diagnostizierten, fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC, deren Tumore eine ALK- Translokation enthalten, empfehlen die Experten anstelle einer Chemo- oder Immuntherapie die Erstbehandlung mit einem ALK-Inhibitor.
Insbesondere wird von Experten unabhängig vom PD-L1-Status (PD-L1 ist der Biomarker für den Nutzen einer Immuntherapie beim Lungenkrebs) immer eine zielgerichtete Therapie mit ALK-Inhibitoren empfohlen, sobald durch die molekular(pathologisch)e Diagnose [Synonyme: Biomarker-Test, Genotyp-Test] eine ALK-Expression nachgewiesen werden kann.
Die Immuntherapie ist nach Ansicht der Experten OHNE Nutzen für ALK-Patienten.
   
Im Vergleich zur Chemotherapie führt die Therapie mit einem ALK-Inhibitor i.a. zu einer Verbesserung der Ansprechrate (ORR) und der Ansprechdauer (DOR), einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität.

Falls eine Behandlung allerdings dringend erforderlich ist, bevor die Ergebnisse des Biomarker-Tests verfügbar sind, dann wird oft zunächst mit einer Chemotherapie begonnen.
Nach Vorliegen der Ergebnisse des Tests sollte der Behandlungsplan dann neu bewertet werden. Falls eine ALK-Positivität nachgewiesen wird, empfehlen die Experten den zeitnahen Umstieg auf einen ALK-Inhibitor.



Gold-Standard für die Erstlinien-Therapie

Der Standard-ALK-Inhibitor (das bevorzugte Mittel der Experten) für die Erstlinien-Therapie  ist Alectinib.
Brigatinib zeigt eine mit Alectinib vergleichbare Wirksamkeit.
Crizotinib wird von den Experten aktuell nur noch empfohlen, wenn kein ALK-Inhibitor der nächsten Generation verfügbar ist.



Folgetherapie mit einem weiteren ALK-Inhibitor
Patienten, die unter einem ALK-Inhibitor der 1. und 2. Generation nach Progression eine Resistenzmutation erworben haben, sind meistens immer noch ALK-positiv.


Folgetherapie nach Crizotinib und/oder Ceritinib
In der Folgetherapie nach Crizotinib und/oder Ceritinib ist das Mittel der Wahl ebenfalls oft Alectinib, obwohl die Wirksamkeit von Brigatinib in diesem Szenario noch besser zu sein scheint.


Folgetherapie nach Alectinib oder Brigatinib
Da Lorlatinib gegen alle bekannten ALK-TKI-Resistenzmutationen eine Aktivität aufweist, ist es aktuell das bevorzugte Mittel der Experten nach einer Resistenz gegen Alectinib oder Brigatinib.
Es herrscht Uneinigkeit darüber, ob nach einer Progression unter
Alectinib zunächst noch ein Therapieversuch mit Brigatinib erfolgen sollte. Zu dieser Fragestellung läuft aktuell eine globale, klinische Studie, Ergebnisse stehen aber noch aus.


Im Idealfall sollte spätestens nach Progression unter Alectinib oder Brigatinib eine erneute molekulare Diagnostik (und dann unbedingt mit dem NGS-Verfahren basierend auf einer durch Gewebe-Biopsie oder Liquid Biobsie gewonnenen Probe) erfolgen.
Durch die Bestimmung von u.a. Resistenzmutation(en), des ALK-Fusionspartners bzw. der EML4-ALK-Variante und der vorhandenen Co-Mutationen kann so eine bestmögliche Folgetherapie bestimmt werden.

Das nachfolgende Diagramm enthält 'in vitro’-Daten, d.h. Labor-Ergebnisse (Reagenzglas oder Mäuse) aus 2019 und gibt einen Überblick über die wichtigsten ALK-Resistenzmutationen sowie darüber, welche ALK-Inhibitoren gegen welche Mutation wirken sollten (zu erkennen an den grün unterlegten Tabellenelementen).

Tabelle A enthält die Ergebnisse für die EML4-ALK-Variante 1,
Tabelle B enthält die Ergebnisse für die EML4-ALK-Variante 3a/b.
[Der aktuell in Entwicklung befindliche ALK-Inhibitor Ensartinib wurde auch untersucht.]


TKIs und ResistenzmutationenJPG



Dauer der Behandlung mit einem ALK-Inhibitor

Die Behandlung mit einem ALK-Inhibitor sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine unerträgliche Toxizität (Unverträglichkeit) oder
Anzeichen einer Progression (Wiederaktivität des Tumors) vorliegen.

Einige Experten praktizieren ein 'treatment beyond toxicity' - Konzept, d.h. die Therapie mit einem ALK-Inhibitor wird nach einer schwerwiegenden, den Abbruch der Therapie notwendig machenden Nebenwirkung (z.B. schwere Pneumonitis) unter bestimmten Umständen wieder aufgenommen (Reinduktion des ALK-Inhibitors). Ein ungeplanter, vorzeitiger Wechsel der Medikation wird so vermieden. 

Beim isolierten Auftreten von ZNS-Metastasen unter Alectinib praktizieren einige Experten eine Dosiserhöhung, um so den Wechsel der Medikation hinauszuzögern.

Die Experten empfehlen die Anwendung des '
treatment beyond progression' - Konzepts, d.h. die Therapie mit einem ALK-Inhibitor wird auch nach ersten Anzeichen einer Progression unter bestimmten Umständen zunächst fortgesetzt und zwar bei Patienten mit einem äußerst milden und asymptomatischen Verlauf der Progression oder bei Patienten mit wenigen (1-3) isolierten Rezidivstellen, welche mit einer lokalen Therapie (i.a. stereotaktische Bestrahlung) behandelt werden können.




Sonstige Optionen für die Folgetherapie


Ist für einen Patienten nach Progression unter einem ALK-Inhibitor keine weitere Monotherapie mit einem ALK-Inhibitor mehr erfolgversprechend, dann werden andere Therapie-Optionen in Erwägung gezogen. Dazu gehören dann u.a.
 - TKI-Kombinationen
 - Immun-/Chemotherapie-Kombinationen