Varianten der ALK-Translokation

Bekannt sind für den nicht-kleinzelligen Lungenkrebs zwar auch Fusionen des ALK-Gens mit zahlreichen anderen Genen, in der überwiegenden Zahl der Fälle (mehr als 90%) ist der Fusionspartner aber das EML4-Gen.
Für die Nicht-EML4-ALK-Fusionen gibt es so gut wie keine Daten.

Für das EML4-ALK-Fusionsonkogen selbst sind aktuell ca. 15 Varianten bekannt, am häufigsten treten auf: 
  • Variante 1 (ca. 40%)
  • Variante 3a/b (ca. 40%)
  • Variante 2 (ca.10%)
Nur für diese drei EML4-ALK-Varianten gibt es Daten.

Mit den im Rahmen der Erstdiagnose oft eingesetzten Verfahren FISH oder IHC lässt sich die EML4-ALK-Variante nicht ermitteln. Diese Daten liegen i.a. nur vor, wenn eine molekulare Diagnose mit NGS erfolgt.
  
Die nachträglichen Analysen einiger Studienergebnisse zeigten u.a. folgendes:
  • ALK-Patienten mit der Variante 3a/b scheinen ein höheres Risiko für eine aggressivere Erkrankung und für ein schlechteres Gesamtüberleben zu haben, insbesondere wenn gleichzeitig eine Mutation des TP53-Gens vorliegt
  • die EML4-ALK-Variante scheint Einfluss auf die Wirksamkeit von ALK-Inhibitoren zu haben, sowohl in der Erst- als auch in der Folgelinie. So wurde u.a. ermittelt, dass
    • Crizotinib für Variante 1 scheinbar besser wirkt als insbesondere für Variante 3a/b
    • Alectinib für Variante 1 scheinbar besser wirkt als insbesondere für Variante 3a/b
    • Lorlatinib für Variante 3a/b scheinbar besser wirkt als insbesondere für Variante 1
  • die EML4-ALK-Variante scheint Einfluss auf die Entstehung der unterschiedlichen Resistenz-Mutationen unter einem ALK-Inhibitor zu haben. So wurde u.a. ermittelt, dass die Variante 3a/b für die Entstehung der Resistenzmutation G1202R unter den ALK-Inhibitoren der 2. Generation verantwortlich zu sein scheint.
Trotzdem herrscht aktuell noch Uneinigkeit hinsichtlich des Einflusses der EML4-ALK-Varianten auf die Wirksamkeit einzelner ALK-Inhibitoren. Gründe hierfür sind u.a.:
  • in der Mehrzahl der klinischen Studien wurde der Einfluss des ALK-Fusionspartners bzw. der EML4-ALK-Variante auf die Ergebnisse nicht untersucht. Daten konnten deshalb nur durch nachträgliche (retrospektive) Analyse von Studienergebnissen ermittelt werden. 
  • Einige dieser Analysen deuten auf einen geringen Einfluss der EML4-ALK-Varianten auf u.a. die Wirksamkeit einzelner ALK-Inhibitoren hin.
  • In vielen der Studien war die Anzahl der Patienten mit einer bestimmten EML4-ALK-Variante gering.

Aktuell werden (noch) keine Therapieentscheidungen auf Basis der 
EML4-ALK-Variante des Patienten getroffen.