TP53 Co-Mutation

Neben der ALK-Translokation als sogenannter Treibermutation können in einem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) gleichzeitig bzw. begleitend weitere genetische Veränderungen, sogenannte Co-Mutationen auftreten. 

Mit den im Rahmen der Erstdiagnose oft eingesetzten Verfahren FISH oder IHC lassen sich die Co-Mutationen nicht ermitteln. Daten liegen i.a. nur vor, wenn eine molekulare Diagnose mit NGS erfolgt. 

Am häufigsten tritt beim ALK-positiven NSCLC eine Mutation von TP53 als Co-Mutation auf. Das TP53-Gen trägt die Informationen für das Protein p53, das Zellen an übermäßigem Wachstum hindert und damit ein ‘Gegenspieler‘ des durch die ALK-Translokation entstandenen Onkogens ist. 
Eine Mutation von TP53 und die daraus resultierende Inaktivierung des zugehörigen Proteins führen zu einem Verlust dieser Kontroll-bzw. Wächter-Funktion.

Die nachträglichen Analysen einiger Studienergebnisse zeigten u.a. folgendes:

  • TP53 trat auf als Co-Mutation
    - bei der Erst-Diagnose : ca. 20-25% der ALK-Patienten
    - nach einer Progression: ca. 20% der bei der Erst-Diagnose noch TP53-negativen ALK-Patienten

  •  ALK-Patienten mit TP53 als Co-Mutation scheinen ein höheres Risiko für eine aggressivere Erkrankung und für ein kürzeres Gesamtüberleben zu haben
    Dies gilt umso mehr, wenn gleichzeitig die EML4-ALK-Variante 3a/b vorliegt  

Trotzdem herrscht derzeit noch Unklarheit hinsichtlich des Einflusses von TP53 auf die Wirksamkeit einzelner ALK-Inhibitoren. Gründe hierfür sind u.a.:

  • in den klinischen Studien wurde der Einfluss von TP53 nicht untersucht. Daten konnten deshalb nur durch nachträgliche (retrospektive) Analyse von Studienergebnissen ermittelt werden. 

  • belastbare Daten liegen nur für die ALK-Inhibitoren Crizotinib und Ceritinib (mit Abstrichen) vor.
    Der Einfluss der Co-Mutation TP53 auf die Wirkung der ALK-Inhibitoren Alectinib, Brigatinib und Lorlatinib wurde noch nicht ausreichend untersucht.

  • in den Studien war die Anzahl der Patienten i.a. (zu) gering

Aktuell ist daher noch offen, wie ein Nachweis von TP53 als Co-Mutation in den aktuellen Paradigmen bzw. Leitlinien für die Therapie des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC berücksichtigt werden wird.