Co-Mutationen

Neben der ALK-Translokation als Treibermutation können in einem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) gleichzeitig bzw. begleitend weitere genetische Veränderungen, sogenannte Co-Mutationen auftreten. 



Mit den im Rahmen der Erstdiagnose oft eingesetzten Verfahren FISH oder IHC lassen sich die Co-Mutationen nicht ermitteln. Daten liegen i.a. nur vor, wenn eine molekulare Diagnose mit NGS erfolgt.

Nicht selten tritt beim ALK-positiven NSCLC eine Mutation von TP53 als Co-Mutation auf.
Das TP53-Gen trägt die Informationen für das Protein p53, das Zellen an übermäßigem Wachstum hindert und damit ein ‘Gegenspieler‘ des durch die ALK-Translokation entstandenen Onkogens ist.

Eine Mutation von TP53 und die daraus resultierende Inaktivierung des zugehörigen Proteins führen zu einem Verlust dieser Kontroll-bzw. Wächter-Funktion.

Die nachträglichen Analysen einiger Studienergebnisse zeigten u.a. folgendes:

  • TP53 trat auf als Co-Mutation
    - bei der Erst-Diagnose : ca. 20-25% der ALK-Patienten
    - nach einer Progression: ca. 20% der bei der Erst-Diagnose noch TP53-negativen ALK-Patienten

  •  ALK-Patienten mit TP53 als Co-Mutation scheinen ein höheres Risiko für eine aggressivere Erkrankung zu haben.
    Dies gilt umso mehr, wenn gleichzeitig die EML4-ALK-Variante 3a/b vorliegt  



Unter den Experten herrscht aktuell noch Uneinigkeit hinsichtlich des Einflusses von TP53 auf die Wirksamkeit einzelner ALK-Inhibitoren. Gründe hierfür sind u.a.:
  • in den klinischen Studien wurde der Einfluss von TP53 nicht untersucht. Daten konnten deshalb nur durch nachträgliche (retrospektive) Analyse von Studienergebnissen ermittelt werden.

  • in den Studien war die Anzahl der Patienten i.a. (zu) gering



Aktuell ist daher noch offen, wie ein Nachweis von TP53 als Co-Mutation in den
aktuellen Paradigmen bzw. Leitlinien für die Therapie des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC berücksichtigt werden wird.