ALK-Translokation und Immuntherapie


Klinische Studien zur Immuntherapie deuten auf niedrigere Ansprechraten bei Patienten hin, die nie oder nur sporadisch geraucht haben (inklusive ALK-Patienten) und in nachfolgenden Studien wurde diese auch meist ausgeschlossen.
Nach Ansicht der Experten ist die Immuntherapie OHNE Nutzen für ALK-Patienten.


Unabhängig vom PD-L1-Status (PD-L1 ist der Biomarker für den Nutzen einer Immuntherapie bei Lungenkrebs) wird von Experten immer eine zielgerichtete Therapie mit ALK-Inhibitoren empfohlen, sobald eine ALK-Expression nachgewiesen werden kann.


Sind allerdings für einen ALK-Patienten alle TKI-Optionen erschöpft, dann müssen andere Ansätze in Erwägung gezogen werden.
Dazu gehören dann auch Immuntherapie/Chemotherapie-Kombinationen, u.a. 
 - die 4-Wirkstoff-Kombination PCBA 
 - die 3-Wirkstoff-Kombination PCP

Aktuell laufen in den USA klinische Studien mit ALK-Patienten für beide Wirkstoff-Kombinationen:

4-Wirkstoff-Kombination PCBA
Die Vierfachkombination aus Atezolizumab (Tecentriq von Roche) in Kombination mit Bevacizumab (Avastin von Roche) und einer Dublette aus Carboplatin und dem Taxan Paclitaxel (Taxol von Sanego) ist seit März 2019 in der EU auch für ALK-Patienten zugelassen und zwar nach Progression unter allen einsetzbaren ALK-Inhibitoren.
In der Zulassungsstudie IMpower150 wurde ein Nutzen auch für die Subgruppe der ALK- und EGFR-Patienten nachgewiesen.
Insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen, die eine allgemein schlechte Prognose haben, zeigte sich Subgruppen-übergreifend eine deutliche Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (OS).

Die anfängliche Euphorie hinsichtlich des Nutzens für ALK-Patienten allgemein ist allerdings verflogen, nachdem realisiert wurde, dass zu wenig ALK-Patienten in der ALK-/EGFR-Subgruppe der IMpower150-Studie waren, um belastbare Aussagen über den Nutzen treffen zu können.

Außerdem schließt die hohe Toxizität von Bevacizumab Patienten
- mit kürzlich aufgetretenen Hämoptysen
- einer thromboembolischen Erkrankung
- cavernierenden Läsionen
- Tumoren, die an zentralen Gefäßen liegen
aus und Paclitaxel erhöht das Risiko einer peripheren sensorischen Neuropathie und Alopezie, wird deshalb von einigen Experten durch Pemetrexed (Alimta von Lilly) ersetzt.

Ein Nutzen für Patienten mit Lebermetastasen scheint allerdings unbestritten.


3-Wirkstoff-Kombination PCP
Die Dreifachkombination mit Pembrolizumab (Keytruda von Merck) in Kombination mit einer Dublette aus Carboplatin und dem Zytostatikum Pemetrexed (Alimta von Lilly) ist seit September 2018 zwar für die EU zugelassen, aber NICHT für ALK-Patienten.

In der Zulassungsstudie Keynote-189 führte diese Kombination zu einem noch eindrucksvolleren Nutzen als die Vierfachkombination PCBA, allerdings waren Patienten mit ALK- oder EGFR-Mutationen von dieser Studie ausgeschlossen.
Da der Einsatz von Pembrolizumab (anstatt Atezolizumab) und Pemetrexed (anstatt Paclitaxel) weniger toxisch erscheint, wird diese Dreifachkombination von einigen Experten der Vierfachkombination PCBA vorgezogen und off-label eingesetzt.



Anmerkungen:
Die Medikamente bzw. Substanzen der Immuntherapie heißen (Immun-) Checkpoint-InhibitorenZahlreiche Ärzte (insbesondere unter den Hausärzten oder anderen niedergelassenen Fachärzten) vertreten die Auffassung, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren zu den (Immun-) Checkpoint-Inhibitoren gehören und auch die Therapie mit ALK-Inhibitoren eine Form der Immuntherapie sei.
Begründet wird das häufig mit der Endung ‘nib’ in den Namen der Wirkstoffe, welche für diese Klasse von Substanzen stehen würde.

Richtig ist:
- TKIs sind KEINE (Immun-)Checkpoint-Inhibitore
zur Abgrenzung gibt es folgende Veröffentlichungen des KID:

https://www.krebsinformationsdienst.de/wegweiser/iblatt/iblatt-zielgerichtete-krebstherapien.pdf

https://www.krebsinformationsdienst.de/wegweiser/iblatt/iblatt-immuntherapie.pdf

- TKIs werden bei Vorhandensein einer Gen-Expression der Tumorzellen eingesetzt

- der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren kann bei Abwesenheit einer Gen-Expression und dann abhängig vom Prozentsatz einer evtl. vorhandenen PD-L1-Expression sinnvoll sein

- die Namen der ALK-Inhibitoren enden auf ‚tinib,
z.B. AlectinibBrigatinib  oder Lorlatinib
- 
die Namen der (Immun-)Checkpoint-Inhibitoren enden auf ‚mab‘,
z.B. Pembrolizumab , Atezolizumab oder Nivolumab